Мишель Родригес впервые привлекла внимание зрителей своей ролью в постановке «Girlfight», получившей несколько премий, за которую она получила премию «Лучший дебют». Для роли Дианы Гузман в «Girlfight» Родригес занималась боксом в течение пяти месяцев. Мишель завершила сниматься в фильме Уэса Крейвена «The Breed», её голос также можно услышать в анимационном фильме «Sian Ka'an» (с Сальмой Хайек). Также она снималась в фильмах «Спецназ» и «Обитель зла». Мишель озвучила ряд персонажей компьютерных игр, в том числе «Driv3r» и «Halo 2».

В настоящее время Родригес живёт в Лос-Анджелесе, а детство она провела в Доминиканской Республике, Пуэрто Рико, Техасе и Нью-Джерси.